聚焦血友病基因疗法，临床进展都在这儿了 | 医麦猛爆料
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2020年6月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--血友病分为 A 、B 两型。B型血友病是由于缺乏必要的凝血因子IX(FIX)而造成的凝血功能障碍，发病率大约为3.5万分之一。A型血友病是凝血因子VIII(FVIII)缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍，使其成为更有利可图的市场。
目前，针对A型血友病基因疗法的研究，全球已有多个公司进入了临床试验阶段。近日，在世界血友病联盟（WFH）虚拟峰会上，各大公司相继公布了针对A型血友病疗法的最新随访数据，让我们来看看吧！
A型血友病基因疗法的最新临床进展
辉瑞/Sangamo：SB-525
giroctocogene fitelparvovec（SB-525）是辉瑞和Sangamo公司共同研发的一款治疗严重A型血友病的基因疗法，其通过肝靶向性重组腺相关病毒（rAAV6）载体将FVIII因子的编码基因递送到患者的体内，继而肝脏细胞表达分泌正常的FVIII因子，从而达到治疗目的。它的优势在于有着更快的起效时间（5-7周）。
首先，我们先回顾一下在2019年ASH会议上，辉瑞和Sangamo公司公布的四个递增剂量组（9e11 vg/kg，2例患者；2e12 vg/kg，2例患者；1e13 vg/kg，2例患者；3e13 vg/kg，5例患者）中11名患者的1/2期临床试验Alta的研究数据：前两名接受9e13 vg/kg剂量治疗的患者在44周和37周内分别达到了稳定的VIII (FVIII)因子水平，其耐受性在正常范围内；其他所有接受3e13 vg/kg剂量的5名患者在治疗后的5-7周内均达到正常范围的FVIII水平，随访44周后无出血事件发生；另外，低剂量组在长达52周的随访中表现出持久的FVIII活性。
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随后，辉瑞和Sangamo计划对3e13 vg/kg剂量队列中的5名患者进行至少一年的随访记录，并提供该研究进一步的随访数据。
近日，两家公司在WFH上共同公布了该研究在长达61周的最新随访数据。数据显示：接受3e13 vg / kg剂量的所有5名重度A型血友病患者均表现出持续的VIII因子（FVIII）活性水平，通过显色测定（输注后第9周后的患者水平几何平均值）的中位数为64.2％，并且耐受性良好没有出现明显的出血症状以及FVIII因子输注事件。
以上临床试验结果将有望为随后的III期研究提供基线，而两家公司计划将SB-525项目发展为由辉瑞公司领导的III期注册项目。目前，Sangamo已经完成制造技术转让，并开始将研究用新药（IND）转让给辉瑞，而辉瑞正在积极招募III期临床志愿者。
BioMarin：valrox
valocococogene roxaparvovec（以下简称: valrox）是BioMarin公司开发的一款使用AAV5病毒载体递送表达FVIII的转基因的基因疗法。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达FVIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射，但其起效时间稍长，通常要在第4个月才能使患者的因子VIII水平恢复正常。
近日，BioMarin公司也WFH上也报告了该疗法在1/2期临床研究中，长达四年的最新研究数据（两个剂量组：6e13 vg/kg和4e13 vg/kg）。数据显示：这一基因疗法能够将患者使用凝血因子VIII的需求降低96%，并且将出血事件降低90%以上（在所有的在研A型血友病基因疗法中，valrox拥有已达四年的最长随访时间）。
（1）6e13 vg/kg剂量组
在接受基因疗法治疗前一年，6例既往接受过凝血因子VIII预防治疗的患者，他们平均年出血率（ABR）为16.3，中位数为16.5。在接受了长达四年的valrox基因疗法后，6位患者的累积平均ABR为0.8，较基线降低95%；第四年，平均ABR为1.3，中位数为0。平均凝血因子VIII的使用从基线的每年135.6次减少至每年5.4次，降幅达到96%。在所有7例研究受试者中，86%（6/7）的患者在第4年无出血事件。所有参与者仍未接受凝血因子VIII预防治疗。
（2）4e13 vg/kg剂量组
在接受基因疗法治疗前一年，6例既往接受过凝血因子VIII预防治疗的患者，他们平均ABR为12.2，中位数为8.0。在观察的3年期间，6例受试者中的5例累积平均ABR降低93%，达到0.9，且关节持续无出血。在第3年随访期间，平均ABR为0.5，中位数为0，6例研究参与者中5例没有自发性出血事件。在三年内，平均凝血因子VIII的使用从基线的每年142.8次减少到每年5.7次。
▲患者FVIII活性水平曲线（图片来源：参考2）
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具有竞争力的潜在基因疗法临床数据
Spark Therapeutics（已经被罗氏收购）
（1）SPK-8011
SPK-8011是一种使用Spark200衣壳且含有密码子优化的人源因子VIII基因的新型生物工程腺相关病毒（AAV）载体。它可以更有效地转导人肝细胞，并表达密码子优化的B结构域缺失的因子VIII基因，内源性产生因子VIII，用于治疗A型血友病；目前，该疗法正处于III期试验研究。
46周时，所有三种剂量的治疗均减少了94%的出血和95%的凝血因子VIII输注。5名接受高剂量SPK-8011治疗的患者显示出显著的凝血因子VIII活性，出血减少100%，所需凝血因子VIII注射减少99%。高剂量组的两位患者凝血因子VIII水平降到5%以下，可能是因为他们体内对病毒的免疫反应导致。其中一名患者由于凝血因子VIII活性降低而需要住院，这被列为严重不良事件。
Spark Therapeutics正在邀请A型血友病患者参加一项多中心观察性临床研究(NCT03432520)，其中约100名患者接受了单剂量SPK-8011，将接受长达5年的随访。这项旨在评估SPK-8011对A型血友病患者的长期安全性和有效性的研究始于2018年8月，计划于2022年12月完成。
（2）SPK-8016
SPK-8016同样是Spark公司开发的一款基于AAV载体表达凝血因子VIII的基因疗法。目前，Spark Therapeutics正在招募30名重度A型血友病患者（血液中含有或不含有VIII因子抑制剂的患者）进行I/II期、多中心、开放标签和非随机两部分临床试验(NCT03734588)。
拜耳/Ultragenyx Pharmaceuticals
拜耳与Ultragenyx Pharmaceuticals合作开发的A型血友病基因疗法BAY2599023 (DTX201，AAVhu37 FVIII）的1/2期临床试验也取得积极结果，其在ASH 2019上公布的初步数据显示，DTX201能够安全有效地提高凝血因子VIII（FVIII）的水平，并预防或减少了临床试验中前两名重度A型血友病患者的出血状况。拜耳还与瑞士CRISPR Therapeutics公司建立了一家名为Casebia Therapeutics的合资企业，试图基于CRISPR基因编辑技术血友病的新型疗法。
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血友病到目前为止，没有根治的办法。但通过增加患者的凝血因子的活性水平，可以有效地消除患者的症状。最近几年，基因治疗在血友病的临床应用上获得显著的突破。目前血友病基因治疗在病毒载体、动物模型、靶细胞选择和临床治疗试验方面均取得一定进展。
除了上述的基因疗法外，国内外目前还有不少研发项目正在进行中。针对这一领域，医麦客有幸邀请到上海嘉因生物、四川至善唯新生物的大咖为大家在BPIT大会上讲解血友病基因疗法的发展趋势和研发进展，感兴趣的小伙伴快来加入吧！
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参考资料：
1.https://investors.biomarin.com/2020-06-17-BioMarin-Provides-Additional-Data-from-Recent-4-Year-Update-of-Ongoing-Phase-1-2-Study-of-Valoctocogene-Roxaparvovec-Gene-Therapy-for-Severe-Hemophilia-A-in-Late-Breaking-Oral-Presentation-at-World-Federation-of-Hemophilia-Virtual-Summit
2.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-sangamo-announce-updated-phase-12-results
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